乳酸Lactate：Where Are We Now？

乳酸：Where Are We Now？

译者：周辉 潘慧斌 校对：嵇朝晖

关键词

脓毒性休克、组织灌注、早期目标导向性治疗、血液动力学

阅读关键点：

• 乳酸是一个临床上迅速可及的生物标志物，该指标几乎与每例危重患者发病率和最终不良预后都密切相关。

• 循环功能障碍患者在进行初步液体复苏时，动脉血乳酸水平的降低往往预示着较好的临床预后。

• 乳酸清除率反应了机体乳酸生成和代谢之间的平衡关系，乳酸主要是通过肝脏和肾脏摄取代谢，这导致了体内血清乳酸浓度往往在一个稳定的范围内波动。临床实践中的乳酸清除率是指血清乳酸浓度随时间的变化情况。

• 使用乳酸水平作为组织灌注不足的生物标志物尚存在局限性，尤其对于脓毒性休克患者而言，该指标的价值可能仅限于初始复苏的早期（最初数小时）。

• 在感染性休克早期6-8小时内进行初始的液体治疗以期降低血乳酸水平，改善组织灌注，这可能会改善患者的预后。

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引文：

基于临床生物标志物的定义，乳酸似乎是指导危重患者诊疗的理想指标。动脉血乳酸（以下简称“乳酸”）水平升高是常常意味着躯体组织的异常状态。当我们采用正确的治疗方法来纠正致病因素，则血乳酸水平会迅速改善。“系统治疗后的乳酸的水平下降”这一现象，能够在早期提醒急危重症医生进行充分的复苏质量，同时在必要时指导治疗方案的挑战。然而，区别于指南所推荐的是，乳酸这一参数在临床上常常并不易于使用，并且在临床指导意义不明确的情况下，对血乳酸进行随意测量也并非可取之道。在危重患者身上使用乳酸这个参数仍存在诸多陷阱，因此，关于乳酸水平的临床价值仍旧争议颇多。

在临床诊疗过程中，我们常常采取多个不同系统的异常参数的组合来综合反映患者循环功能状态是否衰竭，该组合就可能包含血压、心率等血流动力学参数，也可能是异常组织灌注体征如皮肤变冷、变色、出汗、患者意识状态改变和少尿，当然异常代谢指标也在其中，例如 乳酸水平, 动脉血pH值, 剩余碱等。在机体正常状况下，组织需氧量常常决定了氧输送量，即需氧量、氧输送量、耗氧量三者常常是相等的。因此，在需氧量不变的情况下，耗氧量的减少意味着氧输送量无法满足组织正常功能的行使(即组织缺氧)，而这常常导致组织损伤和器官功能障碍。无论是实验室内亦或临床诊疗中，这种情况常常伴随着乳酸水平的急剧上升。由于危重患者的乳酸水平升高常常与该现象存在相关性，与此同时乳酸水平升高也常常伴随着器官功能障碍，并且其升高水平与器官功能障碍严重程度相关，因此，我们常常认为，高血乳酸意味着循环功能障碍和组织损伤。

在本综述中，我们回顾性分析了当前阶段如何合理地应用血乳酸水平，以及如何将其合理用于循环功能障碍的诊疗环节。

乳酸的代谢：

在正常情况下，无论是否存在三羧酸循环，乳酸的代谢都会产生少量的ATP。但是乳酸的代谢在生化反应上促进葡萄糖的代谢过程，以产生更多的ATP供能。因此，在临床上与葡萄糖代谢上调相伴随的可能是血乳酸水平上升，这主要是由于三羧酸循环的关键酶存在工作极限。对于危重患者而言，诸多情况和临床治疗均会导致葡萄糖代谢上调。休克状态下的交感神经张力升高只是其中之一。在该种情况下，乳酸甚至可以通过乳酸穿梭途径实现组织（肝脏、肾脏、肌肉）甚至细胞（神经元、星形胶质细胞）之间的能量传递。与需氧的 Cori 循环（即乳酸循环）介导的肝肾糖异生相反，器官间/细胞间的能量交换并未使其成为一种有趣的能量传输机制。在这种情况下，即使是外源性乳酸也可以作为能量代谢的原料。因此，乳酸作为休克状态下，组织缺氧的指标这一传统观念受到了挑战，尤其是在脓毒症状态下，其乳酸清除受损，乳酸与组织能量代谢之间的关系可能较指南建议更为复杂，也更具挑战性。

乳酸和组织低灌注：

氧气的输送, 主要取决于血红蛋白水平，动脉血氧饱和度, 及心输出量（以其所产生血流的的分布）三者之间的函数关系。 在实验条件下，当达到某一临界状态时，影响氧气输送的任一因素弱化，都将导致组织氧耗的减少。这种依赖于氧输送能力的氧耗是组织缺氧的标志 , 在这种状态下进一步减少氧气输送会立即导致氧耗的急剧下降(低于组织氧需求基线)并导致乳酸水平上调。同样的,在临床条件下，这种氧供依赖状态的特点在于乳酸水平的增加。Ronco等人的研究表明，这种现象也常常发生在临终关怀治疗撤除状态下。在实验条件下，将这种氧输送依赖性组织氧耗下调状态逆转，便能迅速纠正血乳酸水平到正常的基线水平。Friedman研究团队进行的临床研究发现，脓毒性休克早期存在此类氧输送依赖状态，而在复苏后阶段，该种状态逐步纠正，乳酸水平趋于正常。此外，观察性研究发现脓毒症患者的发病率和死亡率增加与组织灌注不足其他相关生物标志物也同样存在相关性。

而在氧输送完全正常的状态下，外周组织微循环仍可能存在灌注异常，而此时，细胞氧可用性仍可能受限。特别对于脓毒症患者而言，其外周组织微循环障碍导致细胞内氧供障碍，使得乳酸水平上调。而观察性研究则间接说明了这一点，即血乳酸水平的升高与微循环灌注异常相关，而脓毒性休克患者毛细血管灌注的改善与乳酸水平降低有关。此外，组织灌注参数的正常化与乳酸水平的急剧下降相关。

然而，由于脓毒症患者的组织代谢异常及乳酸清除率降低，在这种情况下，即便患者微循环组织灌注得以恢复，仍可能出现血乳酸水平升高的情况。而低心排出量所致的循环衰竭则与之截然相反，这种情况下微循环灌注校正与血乳酸水平正常化直接相关。因此，在脓毒性休克状态下，在初期复苏之后，采用乳酸水平来确定组织缺氧与否尚存在局限性。在这种情况下，有学者提出了联合反应组织灌注与组织代谢的其它参数以协同诊断。此外，也有学者提出了采用乳酸/丙酮酸（乳酸与丙酮酸的比例）这一指标协助缺氧相关性组织代谢障碍的诊断。尽管目前临床上有脑透析技术等新一类的组织氧代谢监测技术可及，然其对相关组织缺氧的解释却并不直接，而是反应在一系列复杂参数之中，需要临床医师进行分析判断。

乳酸的清除：

由于血乳酸水平取决于乳酸生成和清除之间的平衡，因此乳酸清除环节受损可能导致血乳酸水平升高。机体存在多种情形同乳酸清除受损相关，比如肝功能不全/衰竭，心脏手术和败脓毒血症均与其清除能力下降相关。在临床实践过程中，乳酸清除率总是被用于描述血乳酸水平的变化。尽管从技术上来说并可能有误，但现有循证医学依据促使了临床乳酸清除率这一指标的使用，而这些研究往往将血乳酸时间依赖性下降比例与患者治疗反应及临床结局相关联。总之，几乎对于每一位危重患者而言，治疗启动后乳酸水平的降低均与最终预后的改善相关。涉及以乳酸水平下降作为评价终点指标荟萃分析显示，脓毒症、脓毒性休克高乳酸血症患者生存率均得到改善。

基于血乳酸水平的目标导向性治疗：

鉴于乳酸水平升高、组织灌注、器官功能衰竭和最终临床结局之间存在密切联系，该生物标志物常常临床实践中用于指导治疗。但目前为止只有数项临床随机试验评估了该诊疗策略的价值。诸多设计脓毒症患者研究旨在评价早期目标导向性治疗（early goal-directed therapy,EGDT）与患者血压、容量前负荷状态、组织灌注之间的关系，然上述研究同RIvers研究相比却结果甚微。3项大型临床RCT研究共纳入了4000多例患者，并对之进行随机分组，对上述患者广泛实施EGDT治疗在存活率方面并未显示出任何获益。尽管其中的一项研究发现初始高乳酸血症患者（初始血乳酸浓度＞5.0mmol/l）可能可以带来生存获益，然该研究中却并未依据血乳酸水平调整治疗方案。更为重要的是，Rivers研究中所纳入的患者均未接受过任何治疗，然而，近期所发表的EGDT相关研究的研究样本均为接受了早期治疗的患者，在大多数情况下该类患者已接受初始液体复苏或已启动血管加压素治疗。

在Jones等人所实施的一项针对患有脓毒症患者早期治疗的研究中，在6小时的治疗方案中，对于旨在使中心静脉氧饱和度（ScvO2）正常化与旨在降低血乳酸浓度至少10％的不同治疗目标进行了比较。在该项研究中，两组患者拥有一共同治疗目标，即输液使得患者中心静脉压达到8mmHg甚至更高。同时使用血管升压药物使得患者平均动脉压维持65mmHg以上，必要时使用多巴酚丁胺或输血改善患者ScVO2。在乳酸导向组患者中，使用相同的干预措施，然而不采集患者ScVO2参数，将这部分患者复苏目标定位初始2小时或更长时间内使血乳酸水平降低10%。在分别纳入150例患者的两组患者中，乳酸引导组患者死亡率较低（17%比22%），然差异并不具有统计学意义（意向治疗分析：different 6%；95％CI -3％至15％）。

Jansen等人在荷兰实施的一项临床研究纳入了348例高乳酸血症（乳酸水平超过3.0 mmol / L）患者，该研究未对纳入患者原发病做任何控制。在测量中心静脉血氧饱和度（ScvO2）之后，针对乳酸组的治疗方法进行了优化，以优化氧的输送并减少氧的需求。

乳酸组患者治疗方案设定了干预目标：入院的前8小时内，每2小时降低至少20％的血乳酸水平。对照组在无法获得血乳酸水平的前提下接受标准治疗。对基线进行校正后发现，ScVO2联合血乳酸目标性治疗可以改善患者的住院存活率（风险比0.61 [CI：0.43-0.87]）。一项meta分析将本研究中的脓毒症患者与Jones研究及两项中国研究联合分析发现，使用乳酸指导脓毒症患者的治疗，可改善患者预后。

在Hernandez等人实施的一项纳入了424名脓毒性休克患者的最新研究中，降低乳酸水平策略参照Jansen研究，并采取了毛细血管再充盈时间（Capillary Refill Time，CRT）正常化的策略。在两组患者中，达成治疗目标的治疗流程均进行了同质化处理，区别在于最终治疗目标：即在早期干预8小时内，CRT目标时间为3秒甚至更短或每2小时血乳酸水平下降20%。在该研究发现，使用CRT作为复苏终点组患者生存率得到了改善，尽管死亡率方面差异并未见统计学意义（28天死亡率34.9％vs 43.4％，P=0.06）。然而，与乳酸指导下的复苏治疗相比，CRT指导下的复苏治疗患者干预期间的正液体平衡量明显减少，器官功能衰竭的恢复更快。

在临床实践中如何使用血乳酸指标：

对于诊疗团队而言，患者血乳酸浓度的上升始终都应该是一个告警信号，值得每一个团队成员的关注。一线评估原则非常简洁：乳酸水平越高，患者病情越紧迫。Jansen等人实施的临床研究中,对照组患者乳酸水平升高时，在除外循环系统原因导致的高乳酸血症外，患者存活率随初始血乳酸水平的升高迅速下降（如图1）。这些数据资料与早前的研究结果相符，即乳酸水平的升高与患者存活率迅速下降相关。

图1.高乳酸血症患者（乳酸水平≥3 mmol / L）初始乳酸水平与存活率之间的关系

相关数据资料来源于Jansen研究中的对照组患者

(From Jansen TC, van Bommel J, Schoonderbeek FJ, et al. Early Lactate-Guided Therapy in Intensive Care Unit Patients A Multicenter, Open-Label, Randomized Controlled Trial. Am J Respir Crit Care Med 2010;182(6):752-761.)

因此，在临床上对于高乳酸血症患者的处置，首要步骤便是分析导致患者乳酸水平增高的来龙去脉，即原因（如图2）。如果患者血乳酸的升高与组织灌注减少相关性较低，而与代谢紊乱或其他因素有关，应对此进行分析判断并采取适当的干预措施。通常，在诸如此类情形之下，患者紧急程度和诊疗方案可能会大相径庭，而值得我们注意的是全面性癫痫发作、硫胺素（维生素B1）缺乏，一氧化碳中毒或氰化物中毒均是其中极端情形，值得临床医师的警惕。

图2.基于中央静脉血氧饱和度（ScvO2）、中央静脉-动脉PCO2差（d-PCO2）、重复测量乳酸来指导下的高乳酸血症患者治疗策略

(From Hernandez G, Bellomo R, Bakker J. The ten pitfalls of lactate clearance in sepsis. Intensive Care Med 2018;45(1):82-85; with permission.)

当患者出现组织灌注受损的迹象（例如，低血压，心动过速，外周灌注异常，精神改变）时，应进行ScvO2的测量。正常时，需要额外测量delta-PCO2(中央静脉和动脉二氧化碳分压差，即P(cv-a)CO2)或呼吸熵的替代参数(静脉-动脉二氧化碳差与动脉-静脉氧含量差异比)或静脉-动脉二氧化碳差与动脉-静脉氧分压差的比率可协助诊断组织灌注不足，要求血流动力学和微循环灌注改善。治疗应能使乳酸水平迅速降低或恢复正常，使组织低灌注的各项指标得到改善。目前的证据表明应在每1到2小时复测血乳酸。基于现有的研究，针对高乳酸血症，通过一般的优化灌注以改善预后仅限于入院的最初数小时。在已发表研究，这个时间点应为入院的最初6到8个小时。一些指南建议应使患者乳酸水平正常化。虽然，这对于大样本量研究而言是适用的，但却并非个体化诊疗方法，脓毒症患者入住ICU病房后24小时，仍有50%的存活患者可能遗留乳酸水平增高。然而，持续上升的血乳酸水平应促使临床医生重新审视患者高乳酸血症的病因诊断和治疗的充分性。

（delta-PCO2(P(cv-a)CO2):动脉血二氧化碳分压与中心静脉二氧化碳分压的差值delta-PCO2(P(cv-a)CO2)=PcvCO2-PaCO2）

总结：

如使用得当，血乳酸水平可能有助于患者的临床诊治。血乳酸的变化可为临床医师提供患者治疗反应的早期、客观的评估依据。根据目前的研究证据，在存在组织灌注障碍相关其他标志物异常的情况下，血乳酸水平的增加应立即进行血流动力学优化，以改善组织灌注。在没有其他组织灌注不足相关标志物的情况下或在初始治疗前8小时之后，应谨用血乳酸水平，并重新评估病因诊断和其他辅助治疗的充分性。

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